Melkesyre motvirker Alzheimer

Hun har erfart det utallige ganger, den tidligere triatlonutøveren, hvordan kroppens anaerobe reservemotor kobles inn under intense økter og gjør det mulig for musklene å holde ut litt til – helt til kalsium hoper seg opp og de stivner. Når dette skjer, vet professor i fysiologi og nevrobiologi, Linda Hildegard Bergersen at hun også har flust med melkesyre – laktat – i musklene og i blodet.  

– Litt melkesyre finnes i blodet vårt hele tiden. Men når vi driver hard, fysisk aktivitet, øker mengden voldsomt, påpeker hun.

Ryktet var lenge dårlig. Melkesyre ble sett på som et avfallsprodukt fra cellenes stoffskifte, knapt uten noen egenverdi. Nå vet vi bedre. I løpet av de siste 20 årene har Bergersen og forskergruppene hun har ledet, bidratt til radikalt å endre hvordan vi ser på melkesyre.

Melkesyretransport

Som idrettsutøver på internasjonalt nivå, var Bergersen tidlig opptatt av hvordan melkesyre beveger seg rundt i musklene og bidrar med energi der det trengs. Proteiner står for transporten: Melkesyre som er dannet i én muskelcelle, kan bli tatt opp og brukt i nabocellen eller kan komme seg ut i blodbanen og inn i cellene til en annen muskel.

– Det var mens jeg studerte slike melkesyretransportører, at jeg gjorde en oppdagelse – nærmest ved en tilfeldighet: I elektronmikroskopet fra en prøve av hjernevev fikk jeg øye på et kjent protein på en nervecelle, nemlig en melkesyretransportør – og ikke på hvilken som helst side av nervecellen, men på mottakersiden – der den mottar signal om å være aktiv, påpeker Bergersen.

Melkesyretransportører finnes altså ikke bare i musklene våre, men også i hjernen. Da forstod forskerne at melkesyre betyr mer for at hjernen vår skal fungere og holde seg frisk, enn noen hadde vært klar over. Men de stoppet ikke der. Kunne det tenkes å være en egen mottaker for melkesyre i hjernen, en såkalt reseptor?

Eureka!

På den tiden hadde noen studier påvist melkesyrereseptorer, ikke i muskler, men i fettvev i kroppen. Var det mulig å gjøre en liknende oppdagelse i hjernen? De fleste tvilte. Bergersen og kollegene hadde trua. De gjorde en rekke undersøkelser og forsøk, og til sist var det klart:

– Vi fant mottakeren! Den heter hydroksykarboksylsyre-reseptor 1 – forkortet HCAR1. Det var en herlig eureka-følelse, minnes professoren.

– Vi så at den nyoppdagede melkesyrereseptoren hemmer signalstoffet cAMP – ett av de viktigste signalstoffene inne i celler og som blant annet regulerer energiomsetningen.

Melkesyre er signalmolekyl

Forskerne forstod da at melkesyre er et signalstoff, det vil si et stoff som påvirker nervecellenes styrke og vekst.

– Fra bare å være et viktig avfallsprodukt i cellenes stoffskifte, var melkesyre plutselig et signalmolekyl i hjernen, en såkalt G-proteinkoblet reseptor. Det betyr at når den først stimuleres, så setter den i gang en kaskade av viktige prosesser i hjernen.

Bergesen og kollegene påviste reseptoren i 2013, og var de først i verden til å få arbeidet sitt akseptert og publisert – i det internasjonale tidsskriftet Cerebral Cortex. Men selv om reseptoren var funnet, var ikke alt helt klart. Nøyaktig hvilken rolle spiller melkesyremottakeren under hard fysisk aktivitet? Ingen visste sikkert.

Hard intervalltrening

– Da gjorde vi noe ekstremt, forteller Bergesen.

– Vi satte forsøksmus på 4 x 4 minutters høyintensiv intervalltrening – fem dager i uka i sju uker. Halvparten av musene som fikk kjørt seg på tredemølla, hadde melkesyrereseptor, mens den andre halvparten var genetisk manipulert til ikke å ha noen mottaker for melkesyre i hjernen sin.  

Da treningsperioden var over, åpnet forskerne musehjernene. Resultatet var tydelig: Mus med melkesyrereseptor hadde nå mange flere av de minste blodårene, kapillærer, som ernærer nervecellene, enn de hadde før intervalltreningen startet. Blodåretettheten var spesielt stor i det området av hjernen som har med hukommelse og læring å gjøre, nemlig hippocampus.

«Vi tenkte: Dette er simpelthen for godt til å være sant.»

– Blant musene uten melkesyrereseptor derimot, så vi ingen slik endring. Da forstod vi at reseptoren spiller en helt sentral rolle når nye blodårer blir til, forteller Bergersen. Dette var første gangen noen hadde vist at et stoff fra en aktiv muskel virker på hjernen gjennom en bestemt reseptor.

– Kan det virkelig stemme?

Men forskerne ga seg ikke med dét. Er det melkesyra i seg selv eller den fysisk aktiviteten som gir de gode virkningene?

For å finne svar, lot de en gruppe forsøksmus slippe unna den intensive treninga. Isteden fikk de en god dose melkesyre sprøytet inn under huden. Halvparten hadde mottaker for melkesyre i hjernen, de andre ikke. Noen mus fungerte som kontroll og fikk bare saltvann.

– Det viste seg at musene som hadde fått melkesyre mens de ‘lå på sofaen’, fikk akkurat de samme positive resultatene som musene som hadde drevet hardtrening: Nydannelse av nerveceller og flere blodårer. Vi tenkte: Dette er simpelthen for godt til å være sant. Vi måtte dobbeltsjekke – og kom fram til samme resultat. Melkesyre virker – uavhengig av trening.

Det åpner helt nye muligheter: De som av ulike grunner ikke kan være fysisk aktive, kan likevel dra nytte av melkesyras heldige virkninger. Disse heldige virkningene går delvis via vekstfaktoren VEGF – vaskulær endotel vekstfaktor. Denne vekstfaktoren er et lite signalprotein som stimulerer veksten av kapillærene, styrker nervecellene og gjør nervekontaktene mer effektive under læring.

Studien ble publisert i Nature Communications i 2017. Et nytt forskningsfelt var grunnlagt. Nå jobber flere forskningsmiljøer med melkesyre som utgangspunkt. Håpet er å finne behandling for sykdommer vi i dag mangler medisiner for, som demenssykdommer.

Beskytter mot Alzheimer

Alzheimers sykdom er brutal. Den ødelegger hjernen. Proteinplakk og floker blokkerer kommunikasjonen mellom nervecellene og bryter av den intracellulære trafikken cellene trenger for å overleve.

– Vi tror melkesyre beskytter hjernen mot dette. Nå vet vi altså at melkesyra øker produksjonen av nye nerveceller i hippocampus – det området av hjernen som særlig rammes ved Alzheimers sykdom. Men ikke nok med dét: melkesyra kan også gjøre at cellene får flere kontaktpunkter, påpeker Ingrid Åmellem, som tilhører Bergersens forskergruppe.

Det betyr at hver enkelt celle kan lage veier til mange andre celler. Om det da oppstår ‘trafikkork’ på en av veiene, er det mulig å ta en omkjøring og likevel komme fram til målet. Jo flere sånne omveier vi har, jo mer robust er hjernen vår mot skader og ødeleggelser.

Husker musene?

Men det er ikke bare nerveceller vi trenger i hjernen vår. Vi trenger også god og næringsrik blodtilførsel for at den skal fungere optimalt. Dessverre blir hjernens nettverk av fine blodårer ødelagt av Alzheimers sykdom. Kan melkesyre hindre den uheldige utviklingen?

– Dette undersøker vi nå, forteller Åmellem. Igjen er mus forskernes beste hjelpere. Noen av forsøksmusene de benytter, har gener som gjør at de utvikler Alzheimer tidlig i livet, mens de andre musene ikke har disse genene. Blant musene har noen mottaker for melkesyre i hjernen sin, andre ikke. Musene får injeksjoner enten av melkesyre eller saltvann.

Alzheimer

– Vi er spesielt interessert i å se om Alzheimer-musene som har fått melkesyre, har bedre hukommelse enn Alzheimer-musene som bare har fått saltvann – og om de kanskje til og med er på nivå med de friske musene. For å måle dette, gjør vi forskjellige tester. Den ene testen er å la musene gå i en Y-formet labyrint. Vi filmer og et dataprogram analyserer dyras bevegelser.

Mus er veldig nysgjerrige og vil undersøke hele labyrinten og teste ut alle armene for å se om det er noe spennende å finne. Vi ser at Alzheimer-mus går helt tilfeldig rundt og husker ikke hvilke armer de har besøkt. Nettopp dårlig hukommelse og orienteringsevne kjennetegner pasienter med Alzheimers sykdom.

– Vi er ikke ferdige med å analysere dataene ennå, men allerede nå ser vi noen virkninger av behandlingen. Mus som har fått melkesyre, har noe bedre hukommelse enn de andre.

Betennelse i hjernen

Forskerne undersøker også hvor mye betennelse som finnes i musehjernene. Det kan fortelle hvor langt sykdommen er kommet. Hos personer med Alzheimer har proteinet beta-amyloid fått feil struktur, det klumper seg sammen og hjernen greier ikke å kvitte seg med det. Isteden hoper det seg opp, og betennelse oppstår som skader nervecellene.

«Er du fysisk aktiv, halverer du risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom.»

– Vi måler mengdene og sammenlikner gruppene. I forsøkene våre fant vi ut at musene som fikk melkesyrebehandling, har mindre betennelse i hjernen enn musene som bare fikk saltvann, påpeker Imen Belhaj, som allerede som masterstudent viste at melkesyre virker betennelsesdempende:

– Forsøksmusene som fikk melkesyreinjeksjoner, hadde lavere nivåer av betennelsesmarkører, samtidig som de hadde høyere nivåer av en betennelsesdempende markør enn de andre, forteller Belha,j som også tilhører Bergersens forskergruppe

– Det minner oss på hvor viktige de små blodårene i hjernen er, ikke bare for å gi næring, men for å holde rent, legger Åmellem til. – Dårlig blodtilførsel og sirkulasjon i hjernen gjør det vanskeligere å få avfallsstoffene skylt vekk.

Melkesyre-medisin

Forskerne er i gang med å utvikle en forebyggende medisin mot Alzheimers sykdom.

 Når symptomene kommer, kan sykdommen ha vart i 20 år allerede. Da kan det være for sent å gjøre noe. Det bekrefter studiene:

– Forsøksmusene våre har ulik alder. Noen er relativt gamle og har allerede store ødeleggelser i hjernen. Da ser vi dessverre ingen virkning av å tilføre melkesyre. Det er derfor avgjørende å starte behandlingen tidlig nok, før hjernen er for ødelagt, understreker Åmellem.

Medisin trengs for å forebygge og beskytte hjernen mot ødeleggelser, mot plakk og celledød. Men sykdommen er listig og virker lenge i det skjulte. Nå gir imidlertid forskningsresultater fra Sverige og USA nytt håp: Det viser seg at sykdommen kan avsløres i blodprøver mange år før symptomene kommer. Da er det mulig å starte masseundersøkelse og etter hvert plukke ut dem som bør starte med en forebyggende medisin.

«Det som er sunt for hjertet, er det samme som er sunt for hjernen.»

– Dette krever at vi har en medisin som vi vet kan forebygge sykdommen. En slik medisin finnes ikke ennå. Men vi har stor tro på melkesyre og melkesyrereseptoren. Dette kan nettopp være grunnlaget som trengs for å utvikle en ny terapi – som virker. Siden melkesyre forekommer naturlig i store nok mengder til å gi de heldige virkningene i hjernen vår, er det også trolig at en slik medisin vil ha små – om noen – bivirkninger i det hele tatt, understreker Bergersen.

– Melkesyre kan utsette Alzheimer – kanskje så lenge at sykdommen aldri vil kunne redusere livskvaliteten vår.

Tren – hvis du kan!

Men det aller beste er likevel å trene. – Vi ser på medisinen kun som et supplement til fysisk aktivitet, og da spesielt til dem som ikke greier å trene med høy nok intensitet. 

– En lang rekke studier de senere årene sier det helt klart: Er du fysisk aktiv, halverer du risikoen for å utvikle Alzheimers sykdom. Det som er sunt for hjertet er det samme som er sunt for hjernen. Derfor er de viktig å si: Fortsett å trene hvis du kan. Ikke ta sjansen på å la være.